Par le Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Leucémies aigues myéloblastiques : toujours plus de thérapies ciblées et des nouvelles recommandations européennes

Plusieurs études ont été présentées avec notamment :

  • La combinaison magrolimab (anti CD47 ciblant un checkpoint immunitaire avec les macrophages)+azacytidine dans les LAM en première ligne avec mutation de TP53 (de mauvais pronostic) chez les patients non éligibles à l’allogreffe permet un taux de réponse globale à 48% et de réponse complète à 33%, phase 3 en cours, combinaison avec le venetoclax en cours d’étude,
  • Des CAR-NK ciblant le CD33 ont été développés en Chine à partir de lymphocytes NK de sang de cordon et testés chez 5 patients en rechute post allogreffe ou inéligibles à la greffe permettant une réponse complète chez 4 d’entre eux mais de durée courte.
  • L’étude QUANTUM FIRST utilisant le quizartinib (inhibiteur de FLT3 de 2e génération) combiné à la chimiothérapie intensive et en entretien post greffe a montré un doublement de la survie gobale versus placebo en première ligne de traitement des LAM avec mutations de FLT3.

Les futures recommandations de l’ELN (European leukemia Network) ont été également présentées, avec une mise à jour de la classification des LAM (précisant notamment les liens entre myélodysplasie sous-jacente et leucémie selon le profil mutationnel et non plus uniquement le taux de blastes médullaires) et des stratégies de traitement recommandées selon l’âge des patients et leur profil mutationnel.

Leucémie aigues lymphoblastiques

De nouvelles stratégies de CART cells ont été présentées, notamment :

  • Des CART ciblant à la fois CD19 et CD22 pour limiter le risque de rechute des LAL par perte de la cible CD19
  • Des modifications de l’épigénétique des CART cells pour augmenter leurs performances anti tumorales

 

Par le Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

La prise en charge des leucémies aigues myéloblastiques s’est étoffée depuis ces dernières années avec notamment des nouvelles molécules et de nouveaux outils diagnostiques.

Sur le plan thérapeutique, l’association AZACITIDINE-VENETOCLAX prend désormais une place majeure dans la prise en charge en première ligne (étude VIALE-A, publiée dans le NEJM en 2020 par l’équipe de DiNardo) des patients non éligibles pour une allogreffe de cellules souches, avec un traitement majoritairement réalisé en ambulatoire, permettant une augmentation de la survie et de la qualité de vie. Le suivi de la maladie résiduelle par des techniques de biologie moléculaire montre des réponses profondes, comparables à celles obtenues avec la chimiothérapie classique (Pratz, JCO 2021). Les cytopénies fréquemment observées au décours peuvent amener à diminuer les doses de traitement.

Pour les patients en rémission après une chimiothérapie intensive mais non éligibles à une allogreffe, il est désormais possible de suivre un traitement d’entretien par AZACITIDINE orale (Onureg®) pour prévenir le risque de rechute (essai QUAZAR AML-001 publié dans le NEJM en 2020 par l’équipe de Wei).

Sur le plan diagnostique, de nouveaux algorithmes utilisant les techniques de séquençage génique à haut débit (NGS) permettent de prédire la réponse des patients à la chimiothérapie classique et donc d’aider au choix du protocole (chimiothérapie intensive versus thérapie ciblée d’emblée) chez les patients âgés de plus de 60 ans selon les mutations retrouvées dans les cellules leucémiques au diagnostic (Itzykson, Blood 2021) ou encore d’identifier pour quels patients une allogreffe sera le plus bénéfique (Fenwarth, Blood 2021).

 

Par le Dr Laurène Fenwarth, pédiatre, titulaire d’un Doctorat de Sciences et dont les travaux de recherche entrepris durant l’année 2019-2020 ont bénéficié d’une bourse d’Action Leucémies

Trois axes de recherche ont été développés et finalisés par le Dr L. Fenwarth.

Le premier travail (1), qui était déjà en cours de publication dans la revue Cancers lors de l’attribution de la bourse de recherche d’Action Leucémies, comparait l’effet d’un traitement de consolidation par Clofarabine avec le traitement standard par Cytabarine et le lien avec certaines caractéristiques génétiques des patients. La Clofarabine révélait un effet sur la survie sans rechute chez les jeunes patients atteints de LAM présentant des caractéristiques génétiques particulières.

Une deuxième étude (2) analysait la performance de deux scores utilisés pour déterminer le pronostic et les choix thérapeutiques y compris la décision de greffe de cellules souches. Les résultats démontraient la bonne performance de l’un des deux scores et les auteurs suggéraient de l’intégrer dans les modèles actuels d’aide à la décision. Cette publication est à retrouver dans le journal Blood du 1er septembre 2020.

Le troisième sujet de recherche (3) concernait les critères d’évaluation de l’action du traitement par gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg®). Cette thérapie ciblée dirigée contre les cellules leucémiques responsables de LAM avait démontré́ son efficacité́ dans le traitement des LAM de l’adulte et de l’enfant. Des marqueurs biologiques prédisant la réponse à ce traitement ont été identifiés. Une revue sur le Mylotarg® et les différents marqueurs biologiques prédisant son efficacité́ sont présentés dans l’International Journal of Molecular Sciences du 06 août 2020.

Par ailleurs, l’étude du profil moléculaire des LAM dans la population d’adolescents et de jeunes adultes ainsi que l’étude de différents sous-groupes de patients issus du protocole ALFA-0702 analysées en SNP-array sont toujours en cours.

Et pour en savoir plus…

  • Clofarabine Improves Relapse-Free Survival of Acute Myeloid Leukemia in Younger Adults with Micro-Complex Karyotype. Fenwarth L, Duployez N, Thomas X, Boissel N, Geffroy S, Marceau-Renaut A, Caillot D, Raffoux E, Lemasle E, Marolleau JP, Berthon C, Cheok MH, Peyrouze P, Pigneux A, Vey N, Celli-Lebras K, Terré C, Preudhomme C, Dombret H. Cancers (Basel). 2019 Dec 30;12(1):88.   https://doi.org/10.3390/cancers12010088
  • A Personalized Approach to Guide Allogeneic Stem Cell Transplantation in Younger Adults with Acute Myeloid Leukemia. Fenwarth L, Thomas X, de Botton S, Duployez N, Bourhis JH, Lesieur A, Fortin G, Meslin PA, Yakoub-Agha I, Sujobert P, Dumas PY, Récher C, Lebon D, Berthon C, Michallet M, Pigneux A, Nguyen S, Chantepie SP, Vey N, Raffoux E, Celli-Lebras K, Gardin CJ, Lambert J, Malfuson JV, Caillot D, Maury S, Ducourneau B, Turlure P, Lemasle E, Pautas C, Chevret S, Terré C, Boissel N, Socie G, Dombret H, Preudhomme C, Itzykson RA. Blood. 2020 Sep 1. Online ahead of print.  https://doi.org/10.1182/blood.2020005524

Depuis l'ASH 2019 à Orlando
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Le dernier congrès de la société américaine d’hématologie en décembre 2019 a été riche en présentations sur les LAM.

La commercialisation des inhibiteurs de FLT3 et d’IDH a ouvert la voie à d’autres thérapies ciblées, étudiées le plus souvent en combinaison à des traitements classiques tels que l’azacitidine. On pourra notamment citer :

  • l’idasanutlin, un inhibiteur de MDM2, administré en association avec le venetoclax chez les patients en rechute ou réfractaires
  • le cusatumumab, un anticorps anti-CD70 administré en première ligne en association avec l’azacitidine chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive
  • l’APR-246, une molécule qui restaure l’activité apoptotique de p53, administré en association à l’azacitidine chez les patients avec mutation de p53 en première ligne
  • le magrolizumab, un anticorps anti-CD47 administré en association à l’azacitidine en première ligne chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive
  • le flotetuzumab, un anticorps bispécifique DART (Dual-Affinity RE-Targeting) ciblant le CD3 et le CD123, administré chez des patients en rechute ou réfractaires
  • l’IMGN632, un anticorps antiCD123 conjugué à de la chimiothérapie, administré chez des patients en rechute ou réfractaires

Enfin, l’étude Quazar comparant un traitement d’entretien par azacitidine orale (CC-486) versus placebo chez des patients de plus de 55 ans de risque intermédiaire et élevé en rémission après une chimiothérapie intensive et non éligibles à une allogreffe a montré un bénéfice en survie sans rechute (10.2 mois versus 4.8 mois) et en survie globale (24.7 mois versus 14.8 mois).

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

Depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l’espérance de vie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique rejoint celle de la population générale. Les enjeux actuels sont la prise en charge des rares patients résistants aux molécules disponibles, la gestion des effets indésirables associés à ces traitements et les arrêts de traitement chez les patients bons répondeurs.

Le traitement de première ligne comprend l’utilisation d’un des 3 ITK suivants : imatinib (Glivec®), dasatinib (Sprycel®) et nilotinib (Tasigna®) (recommandations de la European Society for Medical Oncology 2017). Le choix se fait selon le profil du patient et des effets indésirables associés à ces différentes molécules. En cas d’échec de ces traitements, d’autres ITK comme le bosutinib (Bosulif®) et le ponatinib (Iclusig®) sont disponibles.

L’essai STIM (2010) et les autres essais d’arrêt de traitement qui ont suivi ont montré que l’arrêt des ITK était possible quand certaines conditions étaient remplies (durée de traitement par ITK supérieure à 5 ans, réponse moléculaire profonde depuis au moins 2 ans, nécessité d’une surveillance rapprochée) avec cependant un risque non négligeable de devoir reprendre le traitement en cas de rechute moléculaire.

L’essai SPIRIT (2010) a montré que l’interféron alpha pegylé, qui avait été abandonné dans le traitement de la LMC lors de l’arrivée des ITK, permettait d’obtenir en association aux ITK des taux de réponse moléculaire plus élevés (en cours d’évaluation dans les essais d’arrêts de traitement).

EHA 2019 : l’asciminib, un inhibiteur de tyrosine kinase de mécanisme d’action différent des ITK classiques, a été évalué dans des essais de phase 1 en association aux ITK classiques (imatinib, nilotinib, dasatinib) chez des patients en échec ou intolérance des ITK classiques et montre une activité intéressante, à confirmer lors des essais de phase 2/3.

Polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle et myélofibrose

Polyglobulie de Vaquez : le traitement comporte la prise d’aspirine faible dose associée au contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (risque de thromboses artérielles et veineuses), chez les sujets jeunes et sans antécédents vasculaires la réalisation de saignées régulières et chez les sujets âgés et/ou avec antécédents vasculaires un traitement dit « cytoréduteur » par hydroxycarbamide (Hydréa®) ou Interferon alpha pegylé avec comme objectif de faire diminuer l’hématocrite en dessous de 45%.

Récemment, les études PROUD-PV et CONTI-PV (2016) ont montré la supériorité du Ropeginterferon alfa-2b (Besremi®) sur l’hyroxycarbamide en termes de réponse hématologique complète et moléculaire chez les patients en première ligne de traitement (en attente d’autorisation de mise sur le marché). En cas d’échec de l’hydroxycarbamide, l’étude RESPONSE (2016) a montré l’intérêt du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK 1 et JAK2 (Jakavi®) initialement utilisé dans le traitement de la myélofibrose.

Thrombocytémie essentielle : le traitement comporte le contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (notamment l’arrêt du tabac) avec dans certains cas la prise d’aspirine et un traitement cytoréducteur par hydroxycarbamide (Hydrea®), anagrélide (Xagrid®) ou Interféron alpha.

Récemment, l’essai MAJIC-ET a montré l’absence de supériorité du ruxolitinib chez des patients résistants ou intolérants à l’Hydréa® en comparaison des traitements déjà existants (2017).

Myélofibrose primitive et secondaire (à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle) : le traitement comporte le ruxolitinib (Jakavi®), un inhibiteur de Jak1/2 indiqué dans le traitement de la splénomégalie (augmentation de la taille de la rate) et/ou des symptômes associés à la myélofibrose (étude CONFORT en 2012) et l’hydroxycarbamide (Hydréa®) en cas d’augmentation des leucocytes et/ou des plaquettes. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste le seul traitement curatif.

EHA 2019 : le sotatercept et le luspatercept (des récepteurs solubles de l’activine IIA et IIB) et le pomalidomide (un immunomodulateur utilisé pour le myélome) sont en cours d’évaluation dans le traitement de la myélofibrose avec anémie, seuls ou en association avec le ruxolitinib. D’autres traitements comme le PRM-151 (pentraxine 2 recombinante) ou le CPI-0610 (inhibiteur de bromodomaine) montrent des résultats préliminaires intéressants chez les patients atteints de myélofibrose résistants ou intolérants au ruxolitinib.

 
 
ACTION LEUCEMIES
2, rue des longs près
92100 Boulogne-Billancourt
Tél. 06 10 48 12 48
 

Dans le cadre de la législation en vigueur, votre don donne lieu à une réduction d'impôt de 66% de son montant.
Un reçu fiscal vous sera adressé à cet effet.

 

Certification BDO France