logo

AL slogan 2lignes 2b

faire un don

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

Depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l’espérance de vie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique rejoint celle de la population générale. Les enjeux actuels sont la prise en charge des rares patients résistants aux molécules disponibles, la gestion des effets indésirables associés à ces traitements et les arrêts de traitement chez les patients bons répondeurs.

Le traitement de première ligne comprend l’utilisation d’un des 3 ITK suivants : imatinib (Glivec®), dasatinib (Sprycel®) et nilotinib (Tasigna®) (recommandations de la European Society for Medical Oncology 2017). Le choix se fait selon le profil du patient et des effets indésirables associés à ces différentes molécules. En cas d’échec de ces traitements, d’autres ITK comme le bosutinib (Bosulif®) et le ponatinib (Iclusig®) sont disponibles.

L’essai STIM (2010) et les autres essais d’arrêt de traitement qui ont suivi ont montré que l’arrêt des ITK était possible quand certaines conditions étaient remplies (durée de traitement par ITK supérieure à 5 ans, réponse moléculaire profonde depuis au moins 2 ans, nécessité d’une surveillance rapprochée) avec cependant un risque non négligeable de devoir reprendre le traitement en cas de rechute moléculaire.

L’essai SPIRIT (2010) a montré que l’interféron alpha pegylé, qui avait été abandonné dans le traitement de la LMC lors de l’arrivée des ITK, permettait d’obtenir en association aux ITK des taux de réponse moléculaire plus élevés (en cours d’évaluation dans les essais d’arrêts de traitement).

EHA 2019 : l’asciminib, un inhibiteur de tyrosine kinase de mécanisme d’action différent des ITK classiques, a été évalué dans des essais de phase 1 en association aux ITK classiques (imatinib, nilotinib, dasatinib) chez des patients en échec ou intolérance des ITK classiques et montre une activité intéressante, à confirmer lors des essais de phase 2/3.

Polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle et myélofibrose

Polyglobulie de Vaquez : le traitement comporte la prise d’aspirine faible dose associée au contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (risque de thromboses artérielles et veineuses), chez les sujets jeunes et sans antécédents vasculaires la réalisation de saignées régulières et chez les sujets âgés et/ou avec antécédents vasculaires un traitement dit « cytoréduteur » par hydroxycarbamide (Hydréa®) ou Interferon alpha pegylé avec comme objectif de faire diminuer l’hématocrite en dessous de 45%.

Récemment, les études PROUD-PV et CONTI-PV (2016) ont montré la supériorité du Ropeginterferon alfa-2b (Besremi®) sur l’hyroxycarbamide en termes de réponse hématologique complète et moléculaire chez les patients en première ligne de traitement (en attente d’autorisation de mise sur le marché). En cas d’échec de l’hydroxycarbamide, l’étude RESPONSE (2016) a montré l’intérêt du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK 1 et JAK2 (Jakavi®) initialement utilisé dans le traitement de la myélofibrose.

Thrombocytémie essentielle : le traitement comporte le contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (notamment l’arrêt du tabac) avec dans certains cas la prise d’aspirine et un traitement cytoréducteur par hydroxycarbamide (Hydrea®), anagrélide (Xagrid®) ou Interféron alpha.

Récemment, l’essai MAJIC-ET a montré l’absence de supériorité du ruxolitinib chez des patients résistants ou intolérants à l’Hydréa® en comparaison des traitements déjà existants (2017).

Myélofibrose primitive et secondaire (à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle) : le traitement comporte le ruxolitinib (Jakavi®), un inhibiteur de Jak1/2 indiqué dans le traitement de la splénomégalie (augmentation de la taille de la rate) et/ou des symptômes associés à la myélofibrose (étude CONFORT en 2012) et l’hydroxycarbamide (Hydréa®) en cas d’augmentation des leucocytes et/ou des plaquettes. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste le seul traitement curatif.

EHA 2019 : le sotatercept et le luspatercept (des récepteurs solubles de l’activine IIA et IIB) et le pomalidomide (un immunomodulateur utilisé pour le myélome) sont en cours d’évaluation dans le traitement de la myélofibrose avec anémie, seuls ou en association avec le ruxolitinib. D’autres traitements comme le PRM-151 (pentraxine 2 recombinante) ou le CPI-0610 (inhibiteur de bromodomaine) montrent des résultats préliminaires intéressants chez les patients atteints de myélofibrose résistants ou intolérants au ruxolitinib.

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Le traitement de la LLC s’est complètement modifié depuis plusieurs années avec l’utilisation en routine de tests pronostiques (anomalies de p53, statut IGHV) et l’arrivée des thérapies ciblées.

En l’absence d’anomalies de p53, le traitement sera une immuno-chimiothérapie comportant un anticorps anti-CD20 (rituximab ou obinituzumab). En fonction de l’âge et des comorbidités du patient, le traitement sera le régime « RFC » (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide) dont les effets indésirables principaux sont le risque d’infection et la baisse des différentes lignées sanguines (cytopénies) ; les alternatives pour les patients plus fragiles sont les combinaisons « obinituzumab-chlorambucil » ou « rituximab-bendamustine ».

La présence d’anomalies du gène p53 est désormais une indication à un traitement par ibrutinib (Imbruvica®) en première ligne, quel que soit l’âge du patient. Cet inhibiteur de Bruton tyrosine kinase est un traitement oral dont les principaux effets secondaires sont les saignements, la diarrhée, l’arythmie cardiaque et la survenue d’infections, ce qui nécessite une surveillance particulière.

Les combinaisons sans chimiothérapie de type ibrutinib ou venetoclax (Venclyxto®) seuls ou associés à un anticorps anti-CD20 (rituximab ou obinituzumab) sont de plus en plus proposées aux patients fragiles et/ou avec facteurs de mauvaise réponse à l’immuno-chimiothérapie classique (statut IGHV non muté). La principale problématique de ces traitements est leur tolérance, la durée d’administration (durée fixe ou jusqu’à progression) et leur coût.

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

L’arsenal thérapeutique des LAM, classiquement traitées par le régime « 3+7 » (3 jours de daunorubicine ou d’idarubine et 7 jours d’aracytine) s’est récemment étoffé de plusieurs nouveaux traitements.

Le gemtuzumab ozogamycin ou Mylotarg® est un anticorps dirigé contre le CD33 (un marqueur de surface fréquemment retrouvé sur les cellules leucémiques) couplé à un agent cytotoxique qui après internalisation va être libéré dans la cellule leucémique et entraîner sa mort. Initialement retiré du marché en 2010 pour des problèmes de toxicité, ce médicament a été réintroduit en 2018 depuis la publication de plusieurs études, menées notamment en France, qui ont montré une toxicité réduite avec un fractionnement des doses et un bénéfice en survie de ce traitement en association à la chimiothérapie dans certaines formes de LAM en première ligne et en rechute.

Le CPX-351 ou Vyxeos® est une formulation liposomale (c’est-à-dire dans une vésicule lipidique de synthèse) associant de la daunorubine et de l’aracytine permettant de délivrer à une concentration plus importante et avec une durée d’exposition plus importante la chimiothérapie aux cellules leucémiques. Ce traitement a montré son efficacité particulièrement chez les patients atteints de formes secondaires de LAM (ayant reçu des traitements cytotoxiques ou un syndrome myélodysplasique sous-jacent) sur le taux de rémission et la survie, conduisant à une autorisation de mise sur le marché en 2018.

La midostaurine ou Rydapt® est un inhibiteur oral de plusieurs kinases, efficace sur les formes de LAM avec mutation du gène FLT3.  L’étude RATIFY a montré que l’association de la midostaurine à la chimiothérapie standard améliorait la survie des patients avec mutations de FLT3 (environ 40% des patients avec une LAM), aboutissant à son autorisation de mise sur le marché en 2017 dans cette indication.

Le sorafenib ou Nexavar®, un autre inhibiteur multi-kinase utilisé dans le traitement de plusieurs cancers solides (fois, rein, thyroïde), a montré également son efficacité chez les patients de moins de 60 ans en combinaison avec la chimiothérapie en première ligne (étude SORAML) chez les patients de moins de 60 ans et en rechute en association aux agents hypométhylants.

D’autres inhibiteurs de kinases ciblant spécifiquement FLT3 sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques en première ligne et en rechute : le quizartinib, le crenolanib et le gilteritinib.

EHA 2019 : Les résultats finaux de l’étude ADMIRAL ont montré chez des patients atteints de LAM avec mutation de FLT3 en rechute ou réfractaires une augmentation du taux de rémission et de la survie avec le gilteritinib seul versus une chimiothérapie de rattrapage.

L’ivosidenib et l’enasidenib (Idhifa®) sont des inhibiteurs oraux d’IDH1 et 2 dont les mutations sont retrouvées dans environ 8% et 12% des LAM respectivement et qui peuvent être utilisés en monothérapie dans les LAM en rechute ou réfractaires avec mutation d’IDH (ATU nominative depuis 2018).

Le venetoclax ou Venclyxto® est un inhibiteur de BCL-2 utilisé initialement dans d’autres hémopathies (leucémie lymphoïde chronique, myélome) et dont l’efficacité en association aux agents hypométhylants ou à l’aracytine faible dose a été démontrée récemment dans les LAM du sujet âgé en première ligne.

EHA 2019 : D’autres nouvelles molécules sont en cours d’évaluation dans les LAM. On pourra citer : un anticorps bispécifique anti CD33/CD3 (AMV564), un anticorps anti-CD47 (Hu5F9-G4) et le sélinexor (inhibiteur d’exportine oral).

 

Syndromes myélodysplasiques : des nouvelles pistes en cours d’étude

Le traitement des syndromes myélodysplasiques repose avant tout sur le score pronostique R-IPSS publié en 2012 (comprenant le taux d’hémoglobine, de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes, le pourcentage de blastes médullaires et le caryotype) qui prédit le risque d’évolution leucémie aigue myéloblastique et la survie des patients.

Les patients dits de « faible risque » sont simplement surveillés régulièrement s’ils sont asymptomatiques. En cas d’anémie symptomatique (fatigue, essoufflement…), un traitement par érythropoïétine (EPO) peut être initié après dosage de l’EPO endogène (un taux inférieur à 200 UI/L est prédictif d’une bonne réponse au traitement).

Les patients avec délétion d’une partie du bras long du chromosome 5 (del5q) peuvent bénéficier d’un traitement par lénalidomide en cas d’échec de l’EPO.

Récemment, le luspatercept, un récepteur soluble de l’activine IIB, a montré son efficacité chez les patients en échec d’EPO et dépendants des transfusions, notamment dans les formes avec sidéroblastes en couronne et/ou mutation du gène SF3B1 (étude MEDALIST, présentée à l’ASH 2018).

EHA 2019 : Les résultats de l’étude IMerge ont montré l’intérêt de l’imetelstat, un inhibiteur de télomérase, chez les patients atteints de SMD de faible et dépendants des transfusions (étude randomisée contre placebo en cours).

Les patients dits de « haut risque » doivent être évalués pour l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, seul traitement curatif actuellement. Le traitement de première ligne est l’azacitidine (Vidaza®), un agent hypométhylant.

En cas d’échec, il n’y a pas de standard actuellement entre l’allogreffe et la chimiothérapie intensive et de nombreux essais cliniques sont en cours dans ce contexte.

EHA 2019 : Le rigosertib, un inhibiteur de la voie Ras, a montré une activité en association avec l’azacitidine chez les patients en première ligne ou après échec d’un traitement hypométhylant (phase 3 en cours).

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Les « CART cells » ou cellules T porteuses d’un récepteur chimérique représentent la dernière révolution de la thérapie génique dans le traitement des cancers ; comme pour l’immunothérapie en général, le principe de ce traitement est de se servir du système immunitaire du patient comme arme contre les cellules cancéreuses. Plus particulièrement dans le cas des CART cells, les lymphocytes T du patient sont prélevés (par leucaphérèse, comme pour un don du sang) et modifiés génétiquement au laboratoire afin qu’elles présentent à leur surface un récepteur spécifique des cellules tumorales afin de les reconnaitre et de les détruire lorsqu’elles sont réinjectées au patient (par perfusion intraveineuse, comme pour une transfusion).

Deux médicaments (Yescarta® et Kymriah®) ont obtenu en 2018 une autorisation de mise sur le marché en Europe pour le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques B (LAL B) et des lymphomes B diffus à grandes cellules en rechute. Leur cible est le CD19, une molécule présente à la surface de la majorité des LAL B.  Les essais cliniques de phase 1 et 2 ont montré chez les patients (enfants et adultes) atteints de LAL B en rechute ou réfractaires des taux de réponse importants, allant de 70 à 90%.

Afin de favoriser l’expansion des lymphocytes T modifiés chez le patient, une chimiothérapie courte (par fludarabine et cyclophosphamide) est administrée avant la réinjection. Les principaux effets indésirables observés après réinjection sont le syndrome de relargage cytokinique (fièvre, baisse de la tension artérielle, troubles respiratoires) et des effets neurologiques (difficultés pour écrire ou parler, troubles de la mémoire, tremblements…) qui peuvent être sévères et nécessiter transitoirement une surveillance en réanimation pour recevoir des traitements spécifiques. Compte-tenu de ces spécificités, seuls certains centres sont qualifiés pour administrer les CART cells.

EHA 2019 : De nombreuses études sont en cours dans le but d’optimiser l’efficacité de ces CART cells tout en contrôlant mieux leurs effets indésirables, de comprendre les mécanismes de résistance et de tester d’autres cibles pour d’autres cancers hématologiques.

poster

 

 

Leucémies aigues lymphoblastiques B (LAL B): thérapies ciblées

L’arsenal thérapeutique s’est récemment agrandi dans la prise en charge des LAL-B avec l’autorisation de mise sur le marché de plusieurs nouveaux médicaments ciblés: le blinatumomab, l’inotuzumab et les CART cells anti CD19 (cf rubrique dédiée).

Le blinatumomab (Blincyto®) est un anticorps bispécifique qui permet de rapprocher les lymphocytes T du patient des cellules leucémiques en se liant à la fois au CD3 (marqueur de surface des lymphocytes T) et au CD19 (marqueur de surface des lymphocytes B, présent également sur les cellules leucémiques de la LAL B).  Les lymphocytes T du patient vont alors être activés et déclencher la mort des cellules leucémiques. Le blinatumomab s’administre par perfusion intraveineuse continue. Les résultats de l’essai TOWER puis de l’essai BLAST (dont les résultats finaux ont été présentés à l’EHA 2019) ont permis son autorisation de mise sur le marché pour les patients atteints de LAL B qui ne sont pas en rémission moléculaire complète à l’issue de la chimiothérapie classique d’induction.  Les effets indésirables principaux sont le syndrome de relargage cytokinique (fièvre, baisse de la tension artérielle, troubles respiratoires) et des troubles neurologiques qui doivent parfois faire interrompre le traitement.

EHA 2019 : Des essais de stratégie « sans chimiothérapie » associant blinatumomab et inhibiteurs de tyrosine kinase sont en cours pour le traitement des LAL B avec chromosome Philadelphie (les premiers résultats de l’étude italienne GIMEMA LAL2116 D-ALBA ont été présentés à l’EHA 2019 et semblent prometteurs).

L’inotuzumab ozogamicine (Besponsa®) est un anticorps anti CD22 couplé à une molécule cytotoxique, l’ozogamycine (sur le même modèle que le gemtuzumab ozogamycine ou Mylotarg® développé dans la leucémie aigue myéloblastique). La molécule de surface CD22 est exprimée par la majorité des LAL B : une fois que l’anticorps anti CD22 se fixe à la surface de la cellule leucémique, l’ozogamycine est libérée à l’intérieur de la cellule et entraine sa mort. L’essai INO-VATE a montré chez des patients en rechute l’intérêt de l’inotuzumab en comparaison à la chimiothérapie standard en termes de réponse et de survie. Ce traitement s’administre par perfusion intraveineuse. Son principal effet indésirable est la survenue chez certains patients de complications hépatiques (maladie veino-occlusive).

Par ailleurs, la caractérisation biologique des leucémies aigues lymphoblastiques B et T devenant de plus en plus précise, le développement d’essais cliniques proposant des thérapies ciblées en association à la chimiothérapie ou dans des approches selon la présence d’anomalies moléculaires/chromosomiques est en cours (par exemple : inhibiteurs de tyrosine kinase et inihibiteurs de JAK dans les leucémies « Ph-like »).

 
 
ACTION LEUCEMIES
2, rue des longs près
92100 Boulogne-Billancourt
Tél. 06 10 48 12 48
 

Dans le cadre de la législation en vigueur, votre don donne lieu à une réduction d'impôt de 66% de son montant.
Un reçu fiscal vous sera adressé à cet effet.

 

Certification BDO France