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Apport des nouvelles technologies de biologie moléculaires pour une approche thérapeutique personnalisée dans leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte jeune

Dr Laurène Fenwarth, pédiatre, en 3e année de thèse de sciences et dont les travaux de recherche entrepris durant l’année 2019-2020 sont financés par Action Leucémies

 

Le financement de l’Association Action Leucémies m’a permis la réalisation de différentes analyses et travaux sur les leucémies aiguës myéloïde (LAM) de l’adulte au cours de ces derniers mois.

La prise en charge thérapeutique des LAM, et en particulier l’indication d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques repose sur la classification de l’European LeukemiaNet (ELN) 2017, définissant le groupe pronostique des patients selon les altérations chromosomiques et les mutations identifiées au diagnostic. A partir de l’analyse des mutations de gènes chez 656 patients adultes issus d’une étude académique (protocole ALFA-0702), âgés de moins de 59 ans et diagnostiqués pour une LAM, nous avons évalué l’intérêt de l’approche personnalisée récemment développée par Gerstung et al (Nature Genetics, 2017), intégrant des paramètres cliniques, biologiques et moléculaires prédisant entre autres la survie globale, la survie sans rechute et l’intérêt d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en première rémission de la maladie. En appliquant cette approche à notre cohorte, nous avons montré que ce modèle était plus performant que la classification pronostique de l’ELN 2017. Afin de définir au mieux la population bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en première rémission nous avons combiné cette approche personnalisée à l’ELN 2017. Ainsi 55.5% des patients bénéficieraient d’une allogreffe en combinant ces deux approches. Les résultats de ce travail ont été présentés sous la forme d’un poster au congrès américain d’hématologie et d’un manuscrit, actuellement en cours de révision.

L’approche thérapeutique personnalisée repose également sur le développement et l’utilisation de traitements dirigés contre des anomalies spécifiques présentées par les cellules leucémiques d’un patient. Ainsi le Mylotarg®, anticorps dirigé contre le CD33 – molécule présente à la surface des cellules leucémiques – couplé à un agent toxique, représente le premier traitement de ce type à avoir été approuvé par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) en cancérologie. Plusieurs études ont montré l’efficacité de ce traitement dans les LAM adultes et pédiatriques. Des marqueurs biologiques prédisant l’efficacité du Mylotarg ont été identifiés ces dernières années et ont fait l’objet de publications. De ces études, l’écriture d’une revue pour refaire un état des lieux sur le Mylotarg® et les différents marqueurs biologiques pronostiques caractérisés à ce jour est actuellement en cours.

L’analyse des mutations dans les LAM des adolescents et jeunes adultes (AJA), âgés de 15 à 25 ans, a permis de montrer que le profil moléculaire de cette population s’inscrivait dans un continuum entre le profil moléculaire des enfants et celui de la population adulte. Ces résultats font l’objet d’un manuscrit en cours de finalisation et les résultats seront présentés sous la forme d’un poster au prochain congrès européen d’hématologie.

La suite de ce travail sera dédiée à la finalisation des analyses en Single Nucleotide Polymorphism array (SNP-array) sur l’ensemble des patients inclus dans le protocole ALFA-0702, afin de mieux caractériser les altérations moléculaires dans les LAM et ainsi découvrir de nouveaux gènes d’intérêt dans cette pathologie.

Depuis l'ASH 2019 à Orlando
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Le dernier congrès de la société américaine d’hématologie en décembre 2019 a été riche en présentations sur les LAM.

La commercialisation des inhibiteurs de FLT3 et d’IDH a ouvert la voie à d’autres thérapies ciblées, étudiées le plus souvent en combinaison à des traitements classiques tels que l’azacitidine. On pourra notamment citer :

  • l’idasanutlin, un inhibiteur de MDM2, administré en association avec le venetoclax chez les patients en rechute ou réfractaires
  • le cusatumumab, un anticorps anti-CD70 administré en première ligne en association avec l’azacitidine chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive
  • l’APR-246, une molécule qui restaure l’activité apoptotique de p53, administré en association à l’azacitidine chez les patients avec mutation de p53 en première ligne
  • le magrolizumab, un anticorps anti-CD47 administré en association à l’azacitidine en première ligne chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive
  • le flotetuzumab, un anticorps bispécifique DART (Dual-Affinity RE-Targeting) ciblant le CD3 et le CD123, administré chez des patients en rechute ou réfractaires
  • l’IMGN632, un anticorps antiCD123 conjugué à de la chimiothérapie, administré chez des patients en rechute ou réfractaires

Enfin, l’étude Quazar comparant un traitement d’entretien par azacitidine orale (CC-486) versus placebo chez des patients de plus de 55 ans de risque intermédiaire et élevé en rémission après une chimiothérapie intensive et non éligibles à une allogreffe a montré un bénéfice en survie sans rechute (10.2 mois versus 4.8 mois) et en survie globale (24.7 mois versus 14.8 mois).

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

Depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l’espérance de vie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique rejoint celle de la population générale. Les enjeux actuels sont la prise en charge des rares patients résistants aux molécules disponibles, la gestion des effets indésirables associés à ces traitements et les arrêts de traitement chez les patients bons répondeurs.

Le traitement de première ligne comprend l’utilisation d’un des 3 ITK suivants : imatinib (Glivec®), dasatinib (Sprycel®) et nilotinib (Tasigna®) (recommandations de la European Society for Medical Oncology 2017). Le choix se fait selon le profil du patient et des effets indésirables associés à ces différentes molécules. En cas d’échec de ces traitements, d’autres ITK comme le bosutinib (Bosulif®) et le ponatinib (Iclusig®) sont disponibles.

L’essai STIM (2010) et les autres essais d’arrêt de traitement qui ont suivi ont montré que l’arrêt des ITK était possible quand certaines conditions étaient remplies (durée de traitement par ITK supérieure à 5 ans, réponse moléculaire profonde depuis au moins 2 ans, nécessité d’une surveillance rapprochée) avec cependant un risque non négligeable de devoir reprendre le traitement en cas de rechute moléculaire.

L’essai SPIRIT (2010) a montré que l’interféron alpha pegylé, qui avait été abandonné dans le traitement de la LMC lors de l’arrivée des ITK, permettait d’obtenir en association aux ITK des taux de réponse moléculaire plus élevés (en cours d’évaluation dans les essais d’arrêts de traitement).

EHA 2019 : l’asciminib, un inhibiteur de tyrosine kinase de mécanisme d’action différent des ITK classiques, a été évalué dans des essais de phase 1 en association aux ITK classiques (imatinib, nilotinib, dasatinib) chez des patients en échec ou intolérance des ITK classiques et montre une activité intéressante, à confirmer lors des essais de phase 2/3.

Polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle et myélofibrose

Polyglobulie de Vaquez : le traitement comporte la prise d’aspirine faible dose associée au contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (risque de thromboses artérielles et veineuses), chez les sujets jeunes et sans antécédents vasculaires la réalisation de saignées régulières et chez les sujets âgés et/ou avec antécédents vasculaires un traitement dit « cytoréduteur » par hydroxycarbamide (Hydréa®) ou Interferon alpha pegylé avec comme objectif de faire diminuer l’hématocrite en dessous de 45%.

Récemment, les études PROUD-PV et CONTI-PV (2016) ont montré la supériorité du Ropeginterferon alfa-2b (Besremi®) sur l’hyroxycarbamide en termes de réponse hématologique complète et moléculaire chez les patients en première ligne de traitement (en attente d’autorisation de mise sur le marché). En cas d’échec de l’hydroxycarbamide, l’étude RESPONSE (2016) a montré l’intérêt du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK 1 et JAK2 (Jakavi®) initialement utilisé dans le traitement de la myélofibrose.

Thrombocytémie essentielle : le traitement comporte le contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaires (notamment l’arrêt du tabac) avec dans certains cas la prise d’aspirine et un traitement cytoréducteur par hydroxycarbamide (Hydrea®), anagrélide (Xagrid®) ou Interféron alpha.

Récemment, l’essai MAJIC-ET a montré l’absence de supériorité du ruxolitinib chez des patients résistants ou intolérants à l’Hydréa® en comparaison des traitements déjà existants (2017).

Myélofibrose primitive et secondaire (à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle) : le traitement comporte le ruxolitinib (Jakavi®), un inhibiteur de Jak1/2 indiqué dans le traitement de la splénomégalie (augmentation de la taille de la rate) et/ou des symptômes associés à la myélofibrose (étude CONFORT en 2012) et l’hydroxycarbamide (Hydréa®) en cas d’augmentation des leucocytes et/ou des plaquettes. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste le seul traitement curatif.

EHA 2019 : le sotatercept et le luspatercept (des récepteurs solubles de l’activine IIA et IIB) et le pomalidomide (un immunomodulateur utilisé pour le myélome) sont en cours d’évaluation dans le traitement de la myélofibrose avec anémie, seuls ou en association avec le ruxolitinib. D’autres traitements comme le PRM-151 (pentraxine 2 recombinante) ou le CPI-0610 (inhibiteur de bromodomaine) montrent des résultats préliminaires intéressants chez les patients atteints de myélofibrose résistants ou intolérants au ruxolitinib.

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

Le traitement de la LLC s’est complètement modifié depuis plusieurs années avec l’utilisation en routine de tests pronostiques (anomalies de p53, statut IGHV) et l’arrivée des thérapies ciblées.

En l’absence d’anomalies de p53, le traitement sera une immuno-chimiothérapie comportant un anticorps anti-CD20 (rituximab ou obinituzumab). En fonction de l’âge et des comorbidités du patient, le traitement sera le régime « RFC » (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide) dont les effets indésirables principaux sont le risque d’infection et la baisse des différentes lignées sanguines (cytopénies) ; les alternatives pour les patients plus fragiles sont les combinaisons « obinituzumab-chlorambucil » ou « rituximab-bendamustine ».

La présence d’anomalies du gène p53 est désormais une indication à un traitement par ibrutinib (Imbruvica®) en première ligne, quel que soit l’âge du patient. Cet inhibiteur de Bruton tyrosine kinase est un traitement oral dont les principaux effets secondaires sont les saignements, la diarrhée, l’arythmie cardiaque et la survenue d’infections, ce qui nécessite une surveillance particulière.

Les combinaisons sans chimiothérapie de type ibrutinib ou venetoclax (Venclyxto®) seuls ou associés à un anticorps anti-CD20 (rituximab ou obinituzumab) sont de plus en plus proposées aux patients fragiles et/ou avec facteurs de mauvaise réponse à l’immuno-chimiothérapie classique (statut IGHV non muté). La principale problématique de ces traitements est leur tolérance, la durée d’administration (durée fixe ou jusqu’à progression) et leur coût.

Depuis la EHA 2019
Dr Milena Kohn, hématologue au Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay

 

L’arsenal thérapeutique des LAM, classiquement traitées par le régime « 3+7 » (3 jours de daunorubicine ou d’idarubine et 7 jours d’aracytine) s’est récemment étoffé de plusieurs nouveaux traitements.

Le gemtuzumab ozogamycin ou Mylotarg® est un anticorps dirigé contre le CD33 (un marqueur de surface fréquemment retrouvé sur les cellules leucémiques) couplé à un agent cytotoxique qui après internalisation va être libéré dans la cellule leucémique et entraîner sa mort. Initialement retiré du marché en 2010 pour des problèmes de toxicité, ce médicament a été réintroduit en 2018 depuis la publication de plusieurs études, menées notamment en France, qui ont montré une toxicité réduite avec un fractionnement des doses et un bénéfice en survie de ce traitement en association à la chimiothérapie dans certaines formes de LAM en première ligne et en rechute.

Le CPX-351 ou Vyxeos® est une formulation liposomale (c’est-à-dire dans une vésicule lipidique de synthèse) associant de la daunorubine et de l’aracytine permettant de délivrer à une concentration plus importante et avec une durée d’exposition plus importante la chimiothérapie aux cellules leucémiques. Ce traitement a montré son efficacité particulièrement chez les patients atteints de formes secondaires de LAM (ayant reçu des traitements cytotoxiques ou un syndrome myélodysplasique sous-jacent) sur le taux de rémission et la survie, conduisant à une autorisation de mise sur le marché en 2018.

La midostaurine ou Rydapt® est un inhibiteur oral de plusieurs kinases, efficace sur les formes de LAM avec mutation du gène FLT3.  L’étude RATIFY a montré que l’association de la midostaurine à la chimiothérapie standard améliorait la survie des patients avec mutations de FLT3 (environ 40% des patients avec une LAM), aboutissant à son autorisation de mise sur le marché en 2017 dans cette indication.

Le sorafenib ou Nexavar®, un autre inhibiteur multi-kinase utilisé dans le traitement de plusieurs cancers solides (fois, rein, thyroïde), a montré également son efficacité chez les patients de moins de 60 ans en combinaison avec la chimiothérapie en première ligne (étude SORAML) chez les patients de moins de 60 ans et en rechute en association aux agents hypométhylants.

D’autres inhibiteurs de kinases ciblant spécifiquement FLT3 sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques en première ligne et en rechute : le quizartinib, le crenolanib et le gilteritinib.

EHA 2019 : Les résultats finaux de l’étude ADMIRAL ont montré chez des patients atteints de LAM avec mutation de FLT3 en rechute ou réfractaires une augmentation du taux de rémission et de la survie avec le gilteritinib seul versus une chimiothérapie de rattrapage.

L’ivosidenib et l’enasidenib (Idhifa®) sont des inhibiteurs oraux d’IDH1 et 2 dont les mutations sont retrouvées dans environ 8% et 12% des LAM respectivement et qui peuvent être utilisés en monothérapie dans les LAM en rechute ou réfractaires avec mutation d’IDH (ATU nominative depuis 2018).

Le venetoclax ou Venclyxto® est un inhibiteur de BCL-2 utilisé initialement dans d’autres hémopathies (leucémie lymphoïde chronique, myélome) et dont l’efficacité en association aux agents hypométhylants ou à l’aracytine faible dose a été démontrée récemment dans les LAM du sujet âgé en première ligne.

EHA 2019 : D’autres nouvelles molécules sont en cours d’évaluation dans les LAM. On pourra citer : un anticorps bispécifique anti CD33/CD3 (AMV564), un anticorps anti-CD47 (Hu5F9-G4) et le sélinexor (inhibiteur d’exportine oral).

 

Syndromes myélodysplasiques : des nouvelles pistes en cours d’étude

Le traitement des syndromes myélodysplasiques repose avant tout sur le score pronostique R-IPSS publié en 2012 (comprenant le taux d’hémoglobine, de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes, le pourcentage de blastes médullaires et le caryotype) qui prédit le risque d’évolution leucémie aigue myéloblastique et la survie des patients.

Les patients dits de « faible risque » sont simplement surveillés régulièrement s’ils sont asymptomatiques. En cas d’anémie symptomatique (fatigue, essoufflement…), un traitement par érythropoïétine (EPO) peut être initié après dosage de l’EPO endogène (un taux inférieur à 200 UI/L est prédictif d’une bonne réponse au traitement).

Les patients avec délétion d’une partie du bras long du chromosome 5 (del5q) peuvent bénéficier d’un traitement par lénalidomide en cas d’échec de l’EPO.

Récemment, le luspatercept, un récepteur soluble de l’activine IIB, a montré son efficacité chez les patients en échec d’EPO et dépendants des transfusions, notamment dans les formes avec sidéroblastes en couronne et/ou mutation du gène SF3B1 (étude MEDALIST, présentée à l’ASH 2018).

EHA 2019 : Les résultats de l’étude IMerge ont montré l’intérêt de l’imetelstat, un inhibiteur de télomérase, chez les patients atteints de SMD de faible et dépendants des transfusions (étude randomisée contre placebo en cours).

Les patients dits de « haut risque » doivent être évalués pour l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, seul traitement curatif actuellement. Le traitement de première ligne est l’azacitidine (Vidaza®), un agent hypométhylant.

En cas d’échec, il n’y a pas de standard actuellement entre l’allogreffe et la chimiothérapie intensive et de nombreux essais cliniques sont en cours dans ce contexte.

EHA 2019 : Le rigosertib, un inhibiteur de la voie Ras, a montré une activité en association avec l’azacitidine chez les patients en première ligne ou après échec d’un traitement hypométhylant (phase 3 en cours).

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